Um agente federal está na cola de quatro pessoas que assumem novas personalidades repentinamente, levando a uma descoberta impressionante sobre o futuro da humanidade.

Baseado no anti-herói não convencional da Marvel Comics, Deadpool conta a história da origem do ex-agente das Forças Especiais que se tornou o mercenário Wade Wilson. Depois de ser submetido a um desonesto experimento que o deixa com poderes de cura acelerada, Wade adota o alter ego de Deadpool. Armado com suas novas habilidades e um senso de humor negro e distorcido, Deadpool persegue o homem que quase destruiu sua vida.

Tudo vira de pernas para o ar na vida de Adam (Joseph Gordon-Levitt) quando ele descobre ter câncer. Kyle (Seth Rogen), o seu melhor amigo, é um doido, tenta ajudá-lo de todas as maneiras, mas não deixa de utilizar a doença de Adam para se dar bem com as mulheres. Nas poucas chances que lhe restam, Adam conhecerá Katherine (Anne Kendrick), uma jovem psicóloga que irá virar sua cabeça de vez.