O agente secreto Ethan Hunt (Tom Cruise) é desautorizado pelo presidente dos Estados Unidos após o país ser acusado por um bombardeio no Kremlin. Tem início o Protocolo Fantasma, que visa acabar com os agentes da IMF. Sem qualquer recurso ou apoio, Ethan precisa encontrar um meio de limpar seu nome e o da agência em que trabalha. Para tanto passa a trabalhar com Benji (Simon Pegg) e Jane (Paula Patton), agentes renegados como ele, e ainda Brandt (Jeremy Renner), um ex-agente que agora trabalha como analista.

Uma pirâmide até então desconhecida é encontrada na Antártica através de satélites, fazendo com que uma equipe de cientistas e aventureiros seja enviada para investigar o local. Porém lá eles fazem uma descoberta atra: a pirâmide serve de abrigo para duas raças alienígenas extremamente violentas, que estão em guerra.