Horton (Jim Carrey) é um elefante que, um dia, ouve um pedido de socorro vindo de uma partícula de poeira que flutua no ar. Surpreso, ele passa a desconfiar que possa existir vida dentro daquela partícula. Trata-se dos Quem, seres que ignoram a existência de vida fora da cidade em que vivem, a Quemlândia. Mesmo com todos à sua volta acreditando que perdeu o juízo, Horton decide ajudar os moradores de Quemlândia.

Alvin, Simon e Theodore são três esquilos especiais, que decidem morar na casa de Dave Seville (Jason Lee), um compositor em busca do sucesso. Logo eles percebem que, para que Dave permita que eles morem em sua casa, o trio precisará demonstrar que tem talento. Assim Alvin, Simon e Theodore mostram que sabem cantar, tornando-se um grande sucesso. Isto faz com que Dave torne-se não apenas seu compositor, mas também um verdadeiro pai. Só que o estrelato sobe à cabeça do trio, gerando problemas no relacionamento deles com Dave.