Horton (Jim Carrey) é um elefante que, um dia, ouve um pedido de socorro vindo de uma partícula de poeira que flutua no ar. Surpreso, ele passa a desconfiar que possa existir vida dentro daquela partícula. Trata-se dos Quem, seres que ignoram a existência de vida fora da cidade em que vivem, a Quemlândia. Mesmo com todos à sua volta acreditando que perdeu o juízo, Horton decide ajudar os moradores de Quemlândia.

Após prender um famoso ladrão de bancos, o detetive do FBI Malcolm Turner (Martin Lawrence) precisa mais uma vez se disfarçar como uma senhora idosa. Desta vez Malcolm precisa encontrar o suspeito de espalhar um vírus de computador letal, que pode permitir que inimigos do governo tenham acesso a arquivos confidenciais. Em meio às investigações ele se disfarça para trabalhar como babá na casa do criador do vírus, Tom Fuller (Mark Moses), enfrentando problemas com os filhos dele.

Joel se surpreende ao saber que seu amor verdadeiro, Clementine, o apagou completamente de sua memória. Ele decide fazer o mesmo, mas muda de ideia. Preso dentro da própria mente enquanto os especialistas se mantêm ocupados em seu apartamento, Joel precisa avisá-los para parar.