As Tartarugas Ninja estão procurando um novo lugar para morar nos esgotos de Nova York, quando encontram integrantes do clã Foot, liderado por Destruidor. É quando eles descobrem o Ooze, a substância que transformou as próprias Tartarugas Ninja. O Destruidor usa este material para criar dois novos capangas, Tokka e Rahzar, e os envia para provocar destruições na cidade. Com a ajuda da jornalista April O'Neill, do professor Jordan Perry e do entregador de pizza Keno, as Tartarugas Ninja precisam detê-los.

Depois de ser atacada por trombadinhas, a repórter April O'Neil é salva por tartarugas mutantes, que passaram a se dedicar a combater o crime desde que foram contaminadas por uma substância radioativa nos esgotos de Nova York e se tornarem guerreiros após serem treinados pelo mestre Splinter. Aliadas a Casey Jones, elas combatem a organização Foot, que lança uma onda de crimes na cidade sob o comando do perigoso Demolidor.