Clay (Jeffrey Dean Morgan), Jensen (Chris Evans), Roque (Idris Elba), Pooch (Columbus Short) e Cougar (Oscar Jaenada) são integrantes de uma unidade de elite das forças armadas dos Estados Unidos. Eles são enviados em missão na Bolívia, mas lá são traídos por um poderoso inimigo o qual apenas se sabe seu nome: Max (Jason Patric). Dados como mortos, eles planejam virar o jogo contando com a ajuda de Aisha (Zoe Saldana), uma bela e misteriosa mulher.

Depois de ser atacada por trombadinhas, a repórter April O'Neil é salva por tartarugas mutantes, que passaram a se dedicar a combater o crime desde que foram contaminadas por uma substância radioativa nos esgotos de Nova York e se tornarem guerreiros após serem treinados pelo mestre Splinter. Aliadas a Casey Jones, elas combatem a organização Foot, que lança uma onda de crimes na cidade sob o comando do perigoso Demolidor.