Perseu (Sam Worthington) descobre que é o filho mortal de Zeus (Liam Neeson), mas recusa-se a aceitar tal condição. Contudo, para salvar a cidade de Argos da fúria dos deuses do olimpo e da vingança de seu tio Hades (Ralph Fiennes), ele vai ter que enfrentar uma perigosa jornada contra terríveis criaturas como a Medusa para salvar os simples mortais e a bela Andrômeda (Alexa Davalos) do sacrifício para o monstro Kraken.

Apesar de não ter mais os movimentos da perna, o ex-fuzileiro naval Jake Sully ainda sente que pode ser um guerreiro. Sua intuição começa a se tornar realidade quando ele viaja anos-luz até a estação espacial montada no Planeta Pandora. Habitado por grandes seres azuis, os Na´vi, o local tem uma atmosfera fatal para qualquer terrestre. Por isso, oficiais criaram o programa Avatar, em que um corpo biológico, híbrido de humano e Na´vi, pode ser comandado a distância.

John Connor é designado para liderar a resistência humana ao domínio das máquinas, coordenadas pela Skynet e seu exército de exterminadores. Quando surge um estranho homem chamado Marcus Wright, cuja última memória que possui é de estar no corredor da morte. John Connor precisa descobrir se ele foi enviado do futuro ou resgatado do passado, ao mesmo tempo em que a Skynet prepara seu ataque definitivo, que pode aniquilar a humanidade.