A vida de um menino e uma menina adolescentes é mudada para sempre quando um incêndio florestal na Califórnia desperta uma criatura sobrenatural aterrorizante.

Depois que uma batalha catastrófica divide Eternia, Teela e uma aliança inesperada precisam evitar o fim do Universo nesta sequência do clássico dos anos 1980.

Aubrey vai em busca de sua irmã Karen, que está em um hospital no Japão. Ao chegar lá, é avisada de que Karen está presa a uma maldição, a qual recai sobre ela depois da morte de sua irmã. Livres da casa que os prendia, os espíritos querem vingança.

Uma enfermeira americana que mora e trabalha em Tóquio é exposta a uma maldição misteriosa em que um espírito se apodera da pessoa, desencadeando um violento surto de raiva, antes de clamar sua vida e passar à próxima vítima.

Após se reencontrarem e reativarem a Mistérios S.A., Fred, Daphne, Salsicha, Velma e Scooby-Doo partem rumo a Coolsville para desvendar mais um mistério. Lá está um homem mascarado, que planeja usar uma máquina criadora de monstros para controlar o lugar. Em meio às investigações, eles conhecem Patrick Wisely, o curador do museu local, e ainda Heather Jasper-Howe, uma repórter que se apaixona por Fred e tem como missão descreditar as investigações do grupo.

Dois anos depois de separarem-se após resolverem seu último caso, a equipe da Mystery Inc. une-se para investigar estranhos acontecimentos em um parque mal-assombrado chamado Spook Island. A atração parece assombrar jovens visitantes de maneiras muito estranhas, mas cabe a Scooby, Salsicha e todo o grupo desvendar o mistério.

Após um acidente numa estrada sinuosa, quatro adolescentes cometem o terrível erro de jogar o corpo da vítima no mar. Mas, exatamente um ano depois, o homem morto retorna das profundezas, e não quer apenas um pedido de desculpas.