Pouco depois de voltar de uma viagem de negócios, Beth Emhoff morre de uma suposta gripe. Enquanto a epidemia mortal se espalha, os médicos precisam identificar o vírus para conseguir combatê-lo e acabar com o pânico da população.

Reuben Tischkoff (Elliott Gould), o homem que bancou financeiramente o assalto triplo aos cassinos de Terry Benedict (Andy Garcia), foi traído por Willie Bank (Al Pacino), um inescrupuloso dono de cassinos. Com Reuben no hospital, Danny Ocean (George Clooney), Rusty Ryan (Brad Pitt) e sua trupe mais uma vez se reúnem para iniciar um plano de vingança. O objetivo é derrotar Bank na noite de inauguração de seu mais luxuoso cassino, chamado The Bank, derrotando-o financeiramente e também atingindo sua reputação.

Danny Ocean (George Clooney) é um homem de ação. Apenas 24 horas após deixar a penitenciária de Nova Jersey ele já está pondo em prática seu mais novo plano: Assaltar três cassinos de Las Vegas em apenas uma noite, em meio à realização de uma luta que vale o título mundial dos peso-pesados. Para tanto, Ocean reúne uma equipe de 11 especialistas a fim de ajudá-lo em seu plano, seguindo sempre três regras básicas: Não ferir ninguém, não roubar alguém que realmente não mereça e seguir o plano como se não tivesse nada a perder.