Emily descobre que seu cãozinho vermelho chamado Clifford cresceu três metros durante a noite e pede ajuda ao excêntrico tio Casey. Mas um cientista louco tenta capturar o filhote brincalhão.

Quando Alvin, Simon e Theodore pensam que Dave poderá abandoná-los por conta de sua nova namorada e do irritante filho dela, os esquilos se apressam em ir a Miami para impedir Dave de pedir a garota em casamento e, assim, manter a família unida.