Nesta sequência da franquia Ghostbusters, a família Spengler retorna para onde tudo começou: a famosa estação de bombeiros em Nova York. Eles pretendem se unir com os caça-fantasmas originais que desenvolveram um laboratório ultra secreto de pesquisa para levar a caça aos fantasmas a outro nível, mas quando a descoberta de um artefato antigo libera uma grande força do mal, os Ghostbusters das duas gerações precisam juntar as forças para proteger suas casas e salvar o mundo de uma segunda Era do Gelo.

O elenco e a equipe de Os Caça-Fantasmas, em uma discussão sobre a realização do filme.

Uma psiquiatra é atormentada por lembranças de um terrível ataque enquanto cuida de um paciente desfigurado em um acidente.

Terroristas assumem o controle do aeroporto de Washington, visando libertar um preso político que está sendo extraditado, e ameaçam destruir várias aeronaves se as exigências deles não forem cumpridas. Mas a esposa de John McClane, um detetive de Nova York, se encontra em um dos aviões, assim o marido resolve enfrentar a quadrilha.

O policial de Nova York John McClane está visitando sua família no Natal. Ele participa de uma confraternização de fim de ano na sede da empresa japonesa em que a esposa trabalha. A festa é interrompida por terroristas que invadem o edifício de luxo. McClane não demora a perceber que não há ninguém para salvá-los, a não ser ele próprio.

Em Nova York, Peter Venkman, Ray Stantz e Egon Spengler são três cientistas do departamento de psicologia da Universidade de Columbia que se dedicam ao estudo de casos paranormais. Quando a subvenção termina, eles são despedidos e Venkman sugere que abram um negócio próprio, a exterminadora de fantasmas Ghostbusters. Inicialmente eles só têm despesas e nenhum cliente, mas eis que surge Dana Barrett, uma violoncelista que teve uma experiência assustadora em seu apartamento.